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Doug (Jack Black) und Griff (Paul Rudd) sind seit ihrer Kindheit beste Freunde und träumen schon immer davon, ihren absoluten Lieblingsfilm neu zu drehen: den "Klassiker" Anaconda. Ihre Midlife-Crisis treibt sie dazu, ihren Traum endlich in die Tat umzusetzen. Sie reisen tief in den Amazonas, um mit den Dreharbeiten zu beginnen. Doch aus Spaß wird schnell Ernst, als plötzlich eine echte Riesenanaconda auftaucht – und das chaotisch-komische Filmset in eine tödliche Falle verwandelt. Der Film, für den sie sterben wollten? Könnte sie am Ende das Leben kosten...